菠菜，曾因“大力水手”这个卡通形象给许多70后、80后留下了深刻的童年回忆。如今，菠菜除了每天照常出现在我们餐桌上外，科学家们真正赋予了它“力大无穷”的期待。浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科林贤丰医师、范顺武教授团队与浙江大学化学系唐睿康教授团队成功从菠菜中提取了具有光合作用的“生物电池”——类囊体，并通过精密的制备技术，在国际上首次实现植物的类囊体跨物种递送到动物体衰老病变的细胞内，让动物细胞也拥有植物光合作用的能量，以此敲开逆转细胞退变衰老的“时光之门”。
北京时间12月8日，这项原创性科研成果被国际顶级期刊《自然》（Nature）杂志以长文（Article）形式刊登。论文第一作者为浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈鹏飞博士、刘欣特聘研究员和博士生顾辰辉；通讯作者是浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科林贤丰特聘研究员/主治医师、范顺武教授和浙江大学化学系唐睿康教授。
“遵循自然规律、创新性突破向细胞输送能量的世界难题、开辟了代谢工程的可能性。” 《自然》（Nature）杂志资深编辑和审稿人对浙大科研团队的这项最新研究成果给予高度评价。据介绍，该项研究最令人兴奋之处在于，团队开发了细胞膜纳米涂层技术，将哺乳动物细胞膜包覆在纳米化植物类囊体外层，通过细胞膜伪装包封的方式巧妙地将植物类囊体种间移植到哺乳动物细胞，成功解锁跨物种间能量传递的“密码”，实现特异性供应能量，并在退行性骨关节炎疾病的治疗应用中得以验证
巧用植物亿年智慧
为动物细胞“充电”
随着疾病研究的进展，越来越多的研究发现，动物细胞能量不足是组织衰老和退行性疾病发生发展的关键原因。正如人类一日三餐需要补充营养一样，细胞更新代谢也需要能量和物质补给，而ATP和 NADPH就是细胞再生修复不可或缺的能量货币和物质货币。然而，向退变细胞提供直接能量和物质却是个巨大的科学难题。
林贤丰提出了一个设想“我们能否设计一个‘充电’装置，在细胞内可控地产生ATP和NADPH？”医学和化学两个课题组交叉讨论引发的头脑风暴，开辟出一片研究新天地。然而，对于如何利用生物材料合成ATP和NADPH，科学家们已经做出了巨大努力，但是如何让细胞“接受”这样一种外来装置，并精准地调控ATP和NADPH的浓度一直是该领域的世界级难题。
基于浙大邵逸夫医院骨科科研团队在生物材料领域的长期深耕、化学系唐睿康团队“材料调控生物”的化学生物学研究思路及“人工细胞器”概念，团队敏锐地将目光投向了神奇的自然界——自然界中，植物和动物形成了完美的互补关系，植物通过吸收二氧化碳产生氧气和糖，而动物恰恰相反。是否能将这种宏观的互补关系延伸至细胞层面，通过植入“光合细胞器”让植物的能量供应系统成为动物细胞补给能量的“生物电池”？
“众里寻她千百度，蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处”。数十亿年来，植物已经进化了出了一个近乎完美的能量供应细胞器——类囊体，正是一个可控、稳定生成ATP和NADPH的能量工厂。研究团队选择了在每天都吃的、菜市场中最绿的，也是在研究植物代谢领域较为普遍的菠菜作为原材料，经过不懈努力，成功提取并纯化了菠菜绿叶中的类囊体组分。
首次实现跨物种递送
完美再生修复不是梦
补给能量的“电池”就绪，“接口”在哪？如何将类囊体安全、精准地递送到动物的衰老退变细胞内，又成为了限制研究团队向医疗领域应用的巨大难题。 长久以来，跨物种递送生物活性组分研究进展缓慢。尤其是人体拥有一套复杂的免疫系统，以巨噬细胞为主的各类免疫细胞会对异物进行主动识别和吞噬清除，进而再通过溶酶体降解消化异物。
如何才能克服物种间的屏障？团队成员陈鹏飞尝试了脂质体包载等多种递送方法，但始终没有取得预期的理想效果。“用细胞自己的细胞膜来包载怎么样？利用同源靶向作用原理，让细胞以为我们所递送的类囊体是‘自己人’，从而避免体内的免疫排斥，实现细胞跨界移植纳米植物类囊体。”
大胆假设，小心求证，在范顺武、唐睿康的不断鼓励下，在林贤丰的启发下，经过一番摸索，团队成功用细胞膜“伪装”了纳米类囊体“瞒天过海”，实现了纳米类囊体的胞内递送。
“外源生物材料从溶酶体逃离是实现成功递送的重要环节，我们通过多种胞吞抑制试验反复验证了动物细胞不再将纳米类囊体作为‘异物’进行清除，从而使其成为它的一部分。”刘欣补充道，这也就意味着，研究团队掌握了延缓动物细胞退变衰老的“黑科技”。
本研究作用机制示意图
应用领域不可估量
率先在骨关节炎治疗上“实现突破”
纳米类囊体在细胞内具体发挥了怎样的关键性作用？在这一研究成果发表的过程中，四位来自生物材料、细胞代谢、临床医学等学科的国际顶尖审稿人围绕这一核心问题向团队提出了一系列建议和改进。
团队通过多种跨学科技术手段的验证，在经历了一年多的扎实实验和测试分析后，验证了纳米化的类囊体可以保留类囊体上光合作用所需的蛋白和其他功能单体，保持足够的作用时间和降解稳定性，并保证足量的ATP和NADPH的产生，从而系统性地逆转病变细胞代谢状态。“验证过程涉及到精细的建模和计算，特别是对于分析ATP和NADPH的产量和其确切作用浓度水平，让我们对研究成果有了全新认识。”顾辰辉说。
这种令人振奋的纳米类囊体“黑科技”在体内到底能够发挥多大的作用？这是整个审稿过程中，不同学科领域的国际顶尖审稿人最关心的问题。
为了检验这类“生物电池”是否能逆转病变细胞代谢状态，团队首先选择了骨关节炎的疾病模型对这类“生物电池”进行“概念性验证”。骨关节炎是目前临床上致畸致残的最主要原因之一，正是由于软骨细胞的能量代谢失衡，ATP、NADPH耗竭而导致关节软骨破坏。目前骨关节炎的生物治疗还无法系统性地纠正损伤退变软骨细胞的代谢失衡，因此临床预后不佳。
范顺武带领科研团队历经一年多的时间，不断寻求各种跨学科的技术手段，系统地验证了软骨细胞膜包封的纳米类囊体不仅可以有效地逃避免疫系统清除，同时还能够被退变的软骨细胞选择性摄取。通过体外无创化光照治疗，实现精确增强退变软骨细胞内的ATP、NADPH水平并能维持足够的“续航”能力，从而重塑软骨细胞的合成代谢，实现退行性骨关节炎疾病的治疗。
光照刺激软骨细胞示意图
创新研发 未来可期
《自然》（Nature）杂志资深编辑George Caputa评价道：“如何向细胞输送能量一直是细胞生物学和临床医学的巨大难题，并且实现特定代谢物含量的正确补给是临床治疗的持久性挑战。有什么能够比递送经过数十亿年生命进化的工厂——类囊体去解决上述难题更好的办法呢？”
论文评审专家Francisco Cejudo教授认为：“这项工作的杰出之处在于研究团队成功地将植物‘微型细胞器’种间移植到了哺乳动物细胞。利用植物光合作用系统以依赖光能的方式在哺乳动物细胞中特异性供应 ATP 和 NADPH 的这一技术，是一项令人兴奋的成就，它开辟了代谢工程的可能性。”
同期《自然》（Nature）“研究简报（Research briefing）”栏目发表了《植物细胞装置实现了代谢物向哺乳动物细胞转移》，对该研究成果进行了宣传报道和积极评价。
唐睿康说：“这项研究展示了将天然植物来源的类囊体跨物种移植到哺乳动物细胞的生物医学应用，这项研究的关键原材料源于天然植物，生物安全性高，同时细胞膜纳米涂层技术具备规模化生产潜力，这一创新性技术有望未来在医学、能源、材料等领域实现应用。”
范顺武团队表示：“这项研究的成功得益于医院自由探索的氛围，学校、学院、医院、科室的一致支持，以及国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划的资助”。据介绍，团队长期深耕于骨骼肌肉系统退行性疾病的机理研究和天然来源的生物材料的开发研究，并不断大胆尝试学科交叉，陆续在Nature, Matter, Developmental Cell, Nature Communications, Science Advances, JACS等权威期刊发表一系列高影响力的研究成果，实现了对脊柱、关节、骨创伤、创面修复等各类常见和疑难疾病的临床新技术应用，深刻践行“把技术用到临床实践里，把论文写在祖国大地上”。
目前，研究团队已同步递交了发明专利并着手进行产品转化。 |
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